一、概述

伊普可泮(Iptacopan)是现在全球唯一获批上市的靶向补体因子B(Complement factor B, CFB)的口服小分子抑制剂，也是首款获批用于成人C3肾小球病(Complement 3 glomerulopathy, C3G)和成人原发性免疫球蛋白A肾病(Immunoglobulin A nephropathy, IgAN)的靶向治疗药物，同时该药还获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症(Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)的治疗。

图1.伊普可泮结构

1.1 伊普可泮上市信息

2010年代初期，诺华公司发现补体旁路途径的Factor B是调控C3转化酶的核心蛋白，抑制后可同时阻断C3活化和膜攻击复合物形成，从而调节补体系统的过度激活。诺华公司顺利获得高通量筛选及结构优化，开发出先导化合物LNP023(伊普可泮)。

2017-2023年伊普可泮展开系列临床试验，于2019年获美国食品药品监督管理局(FDA)孤儿药资格认定;2020年又针对其适应症PNH和C3G，取得FDA突破性疗法认定。

2023年12月5日，伊普可泮获FDA批准用于PNH治疗，后又相继于2024和2025年分别获批用于治疗C3G和IgAN。

图2.伊普可泮上市信息

1.2 主要国家和地区的伊普可泮专利情况

表1：主要国家和地区的伊普可泮化合物专利情况

表1：主要国家和地区的伊普可泮晶型专利情况

二、伊普可泮API分子的逆合成分析

根据逆合成分析，伊普可泮(化合物1)由2、3这2个关键片段组成，含有2个手性中心，高效合成化合物2是伊普可泮制备的技术核心。以下将重点介绍化合物2的合成工艺路线，并简要总结化合物3的合成路线。

图3.伊普可泮(化合物1)逆合成分析

三、伊普可泮关键中间体2的合成工艺路线

3.1 化学法

路线一(原研公司专利CN105579444B)[1]：以4-溴苯腈与4-甲氧基吡啶为原料，经10步反应(格氏试剂交换-加成、氢化、羰基还原、分离顺反异构体、去TBDPS、拆分、成醚、氰基水解、酯化、去Cbz)生成中间体2。

图4.中间体2的合成路线一

路线二^[2]：以(2R,4S)-1-Boc-4-羟基吡啶-2-羧酸为原料，经3步反应(醚化、脱羧交叉偶联、脱Boc)得到中间体2。

图5.中间体2的合成路线二

3.2 化学-酶法

路线三(原研公司专利CN112513025B)^[3]：以4-碘苯甲酸甲酯和4-甲氧基吡啶为原料，经6步反应(格氏试剂交换-加成、还原、酮还原酶催化、上TBS、醚化、氢化)得到目标中间体2。

图6.中间体2的合成路线三

路线四(原研公司专利CN112513025B)[3]：以4-甲氧基吡啶为原料，经6步反应(还原上保护、不对称偶联、酮还原酶催化、TBS保护、醚化、脱保护)得到中间体2;或化合物28直接经醚化反应为14，随后得到中间体2^[4]。

图7.中间体2的合成路线四

钱能钱包(中国)生物(专利CN202511577063.8)也开发了顺利获得酮还原酶催化制备中间体2的方法，转化底物浓度达120g/L，转化率达99.3%，产物ee值达100%。

四、伊普可泮中间体3的合成工艺路线

路线一(原研公司专利CN105579444B)[1]：以5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚为原料，经2步反应(Boc保护，甲酰化)得到中间体3。

图8.中间体3的合成路线一

路线二(原研公司专利CN112513025B)[3]：以3,5-二甲基-4-硝基苯酚为原料，经6步反应(苄基取代、环化、Boc保护、脱苄基、甲酰化、醚化)得到中间体3。

路线三(原研公司专利CN112513025B)[3]：以7-甲基吲哚为原料，经4步反应(氧化、Boc保护、甲酰化、醚化)得到中间体3。

路线四(原研公司专利CN104603127B)[5]：以7-甲基吲哚为原料，经7步反应(氧化、烯丙基化、克莱森重排、醚化、Boc保护、烯烃转移、氧化)得到中间体3。

图9.中间体3的合成路线二、三、四

五、伊普可泮的合成

路线一^[6]：原研公司报道，化合物2和3经还原胺化、水解得到伊普可泮。

图10. 伊普可泮的合成路线一

路线二^[7]：另有研究报道伊普可泮的制备路线，未预先制备中间体2，以2,3-二氢吡啶-4(1H)-酮和化合物3为原料，经6步反应(羟醛缩合、不对称加成、不对称还原、乙基化、水解、去Boc)得到伊普可泮。

图11.伊普可泮的合成路线二

六、靶向CFB的其它药物信息

表3：处于临床或上市申请阶段的靶向CFB的药物信息

参考文献

[1] Christopher Michael Adams, Michael Paul Capparelli, Takeru Ehara, et al. 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子B抑制剂的用途: 中国, 105579444B[P]. 2018-05-01.

[2] Rajender Nallagonda, Rachel Quan, Lauren Grant, et al. Unveiling the Stereoselectivity Aspects of Metallaphotoredox Decarboxylative Arylation[J]. ACS Catalysis, 2024, 14(17), 13439-13450.

[3] Peng Fu, Yu Gai, Feng Gao, et al. 用于制备苯基哌啶基吲哚衍生物的化学方法: 中国112513025B [P]. 2025-03-25.

[4] Zhiwei Tang, Shaojie Chu, Xuesong Wu, et al. A Practical Method for Synthesizing Iptacopan[J].Molecules, 2024, 29(10), 2289.

[5] Christopher Michael Adams, Charles Babu, Michael Paul Capparelli, et al.补体途径调节剂及其应用: 中国104603127B[P]. 2016-10-05.

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